Né en Caroline du Nord, Melvin Way grandit à Brooklyn, où il se passionne pour les sciences dès le lycée. À l’âge adulte, des troubles psychiques interrompent ses études au Technical Career Institute de New York. Peu à peu, il sombre dans la marginalisation liée à la drogue et vit comme sans-abri sur Ward’s Island, dans l’East River.
À partir de 1980, il fréquente le Hospital Audiences, Inc. (HAI) à New York, où il commence à dessiner. L’artiste Andrew Castrucci, qu’il rencontre, le soutient et l’encourage. Les œuvres de Melvin Way, souvent pliées dans sa poche ou cachées dans des livres, sont couvertes de formules mathématiques et chimiques ainsi que de symboles, parfois recouverts de ruban adhésif. Way associe constamment le passé et le présent, déclarant notamment : « Je suis amnésique depuis trente-cinq, quarante ans. Maintenant, je suis une autre personne. Le même, auto-identique. […] Je ne dessine pas, je fais de la science médicale. […] J’ai acheté Porto Rico, mon palais est au Texas, je suis dans l’Himalaya, ma chambre est au Guggenheim. »
Way affirme aussi avoir été président des États-Unis et avoir joué dans des groupes de funk célèbres. Ses créations, au nombre d’environ cinq cents, lui demandaient de nombreuses heures de travail, parfois étalées sur plusieurs années. Way aura souvent insisté auprès du HAI pour que les collectionneurs ne tentent pas de reproduire les formules qui y figurent, celles-ci étant, selon lui, « puissantes et trop dangereuses ».